7月7日，復(fù)宏漢霖遞交的曲妥珠單抗生物類似藥的上市審評(píng)已經(jīng)離開(kāi)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）審評(píng)隊(duì)列，預(yù)計(jì)近期將獲批上市，成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)曲妥珠單抗生物類似藥。

此前一周，6月30日復(fù)宏漢霖公告稱HLX02（注射用曲妥珠單抗）首個(gè)歐盟訂單產(chǎn)品在其徐匯生產(chǎn)基地順利完成出庫(kù)前最后檢測(cè)及裝箱工作，正式踏上赴歐征程。

從2019年初第一個(gè)生物類似藥利妥昔單抗上市開(kāi)始，國(guó)內(nèi)目前已有多個(gè)生物類似藥上市，包括百奧泰的阿達(dá)木單抗（格樂(lè)立）、海正生物的阿達(dá)木單抗（安健寧）、齊魯制藥的貝伐珠單抗（安可達(dá)），以及6月19日獲批上市的信達(dá)生物的貝伐珠單抗（達(dá)攸同）等。

自2018年6月至今，先后有16個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類似藥遞交上市申請(qǐng)；首個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類似藥之后，有5個(gè)以原研為參照藥、按照生物類似藥途徑研發(fā)和申報(bào)生產(chǎn)的產(chǎn)品。激烈的競(jìng)爭(zhēng)不可避免，在研發(fā)創(chuàng)新、品種選擇、卡位上市和后續(xù)商業(yè)化銷售、渠道、產(chǎn)能、價(jià)格等方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)會(huì)一樣多。

繼美國(guó)和歐洲之后，在類似PD-1/L1藥物的布局方面，中國(guó)市場(chǎng)也成為目前生物類似藥研發(fā)管線最多的國(guó)家。預(yù)計(jì)未來(lái)十年，在全球大藥廠的生物制劑產(chǎn)品不斷面臨專利到期的情況下，生物類似藥將會(huì)有更大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

跬步千里

生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)上市的參照藥（原研生物藥）具有相似性的治療性生物制品。在做到與原研生物藥一樣安全、有效的情況下，生物類似藥的一大優(yōu)勢(shì)是價(jià)格。

不同于小分子化學(xué)藥的仿制，生物類似藥的開(kāi)發(fā)要復(fù)雜得多。由于制造工藝和分子本身的特點(diǎn)，生物大分子藥很難做到和原研藥結(jié)構(gòu)和功能完全相同，只能做到相似，因此被稱為生物類似藥。歐盟、美國(guó)、中國(guó)和WHO分別給出了生物類似藥的定義，盡管描述不完全相同，但都不約而同地強(qiáng)調(diào)了生物類似藥的三個(gè)重要方面：質(zhì)量、安全性和有效性。

根據(jù)2015年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）發(fā)布的指導(dǎo)原則，“隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以原研生物藥質(zhì)量、安全性和有效性為基礎(chǔ)的生物類似藥的研發(fā)，有助于提高生物藥的可及性和降低價(jià)格，滿足群眾用藥需求?！?/p>

其中，生物類似藥研發(fā)的總體思路是以比對(duì)試驗(yàn)證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。應(yīng)采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開(kāi)展藥學(xué)、非臨床、臨床比對(duì)試驗(yàn)。

隨著國(guó)內(nèi)生物類似藥研發(fā)的不斷深入，2019年7月，國(guó)內(nèi)已有生物類似藥獲批上市且已有多個(gè)治療用生物制品按生物類似藥申報(bào)。

根據(jù)復(fù)星國(guó)際全球合伙人，復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官劉世高此前在利妥昔單抗上市會(huì)上給出的數(shù)據(jù)，原研生物藥要經(jīng)過(guò)發(fā)現(xiàn)/篩選、分析科學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及1、2、3、4期臨床試驗(yàn)，大約花費(fèi)8~10年時(shí)間以及8億美元。生物類似藥則要經(jīng)過(guò)分析科學(xué)（頭對(duì)頭），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（頭對(duì)頭），生物等效（頭對(duì)頭），臨床PK/PD（頭對(duì)頭），臨床療效、安全性（頭對(duì)頭）和4期臨床試驗(yàn)等步驟，花費(fèi)大約7~8年、1~3億美元。

跬步千里，國(guó)產(chǎn)生物類似藥用十年逐步邁入收獲期。但在追趕國(guó)際速度方面，生物類似藥的速度遠(yuǎn)非當(dāng)年小分子藥物可比。劉世高說(shuō)，“漢利康(通用名:利妥昔單抗注射液)是全球第三個(gè)獲得批準(zhǔn)的生物類似藥利妥昔單抗。”2017年2月，韓國(guó)Celltrion的 Truxima最先被歐盟獲批上市；2017年6月，山德士的Rixathon也在歐盟獲批，2018年11月，Truxima也被FDA批準(zhǔn)上市。

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖表示，“在小分子藥領(lǐng)域我們與歐美大概有近二十年的差距，但對(duì)生物類似藥的開(kāi)發(fā)現(xiàn)在只有三到四年的差距。”

開(kāi)疆拓土

國(guó)際醫(yī)藥咨詢機(jī)構(gòu)IQVIA預(yù)計(jì)，隨著生物藥專利的到期和大量生物類似藥的上市，全球生物類似藥將在2020年達(dá)到約300億美元的市場(chǎng)規(guī)模。中國(guó)的生物藥及生物類似藥市場(chǎng)份額約占全球的1%，在研藥物項(xiàng)目數(shù)量位居全球第一，且多集中在腫瘤和免疫疾病領(lǐng)域，預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)抗體類生物類似藥銷售額將達(dá)到42億美元，占到該類藥物總銷售額的35%。

國(guó)內(nèi)藥企的生物類似藥研發(fā)布局集中在阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗等“知名大品種”上。6月，正大天晴提交的阿達(dá)木單抗上市申請(qǐng)獲CDE受理，成為國(guó)內(nèi)第6家提交修美樂(lè)生物類似藥上市的企業(yè)。其他包括復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、康寧杰瑞、神州細(xì)胞、海正藥業(yè)、齊魯制藥、麗珠藥業(yè)、三生國(guó)健、雙鷺?biāo)帢I(yè)、華蘭基因等一大批企業(yè)紛紛入場(chǎng)。

2019年全球阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗4款暢銷藥物銷售總額達(dá)387.6億美元，較同期下降4.3%。這四款藥物在國(guó)內(nèi)銷售總額也將近50億元，同比增長(zhǎng)近40%。

生物類似藥的優(yōu)勢(shì)是價(jià)格，與原研和同類產(chǎn)品面臨的直接競(jìng)爭(zhēng)也是價(jià)格。

從歐美市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，首個(gè)生物類似藥的先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，歐洲市場(chǎng)上首個(gè)上市的生物類似藥對(duì)該類藥物的市場(chǎng)替代很快，穩(wěn)定之后占所有生物類似藥市場(chǎng)的份額也比較高（平均占到70%）。競(jìng)爭(zhēng)較小，與原研藥相比價(jià)格降幅明顯，是幫助首個(gè)上市的生物類似藥快速搶占市場(chǎng)的主要原因。

漢利康在上市之后進(jìn)一步調(diào)低了價(jià)格。上市時(shí)價(jià)格為1648元/10ml:0.1g，相較于同品規(guī)的羅氏原研藥，這個(gè)價(jià)格低了約30%；后進(jìn)一步降價(jià)至1398元/支（100mg／10ml），其時(shí)復(fù)宏漢霖控股公司復(fù)星方面稱，此次降價(jià)，對(duì)每位患者而言，一個(gè)療程注射可節(jié)省超過(guò)5000元治療費(fèi)用。

2020年3月23日，復(fù)宏漢霖發(fā)布2019年報(bào)，第一個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類似藥曬出了首年成績(jī)單。2019年，復(fù)宏漢霖營(yíng)收約9090萬(wàn)元，主要貢獻(xiàn)來(lái)源于利妥昔單抗的商業(yè)化上市。利妥昔單抗在國(guó)內(nèi)的銷售由復(fù)星醫(yī)藥負(fù)責(zé)，與其平分銷售凈利潤(rùn)，開(kāi)賣7個(gè)月總銷售額約人民幣1.9億元，復(fù)宏漢霖的銷售分成收入為7900萬(wàn)元。

“漢利康的上市開(kāi)啟了中國(guó)新的抗體藥時(shí)代。市場(chǎng)反饋來(lái)看，產(chǎn)品目前是供不應(yīng)求的狀態(tài)，受限于產(chǎn)能，目前企業(yè)已經(jīng)在全力擴(kuò)產(chǎn)?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“該產(chǎn)品目前正在申請(qǐng)?jiān)黾有碌倪m應(yīng)癥，同時(shí)在美國(guó)歐盟等進(jìn)行上市申請(qǐng)，會(huì)成為中國(guó)生產(chǎn)全球銷售的第一個(gè)生物類似藥，市場(chǎng)未來(lái)潛力值得看好?！?/p>

與此同時(shí)，原研藥企業(yè)采用了更為直接的競(jìng)爭(zhēng)方式。從2017年開(kāi)始，多個(gè)熱門單抗藥物通過(guò)大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保目錄。如利妥昔單抗的原研藥為羅氏美羅華，是羅氏基因泰克原研、FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療癌癥的單克隆抗體。目前，利妥昔單抗在歐洲和美國(guó)都已經(jīng)有生物類似藥上市。2000年4月21日，羅氏利妥昔單抗獲CFDA批準(zhǔn)上市，在2017年通過(guò)談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，價(jià)格降幅58.45%，此后市場(chǎng)放量明顯。500mg/50ml/瓶的規(guī)格從16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小規(guī)格也降到2418元。

2019年11月國(guó)家醫(yī)保準(zhǔn)入談判落定，蟬聯(lián)七年全球“藥王”的修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）“掙扎”多年后也進(jìn)入醫(yī)保。修美樂(lè)從單支價(jià)格7600元以上，到掛網(wǎng)主動(dòng)降價(jià)60%至3160元，直至以1290元/支中標(biāo)國(guó)家醫(yī)保目錄。

在此情勢(shì)下，布局生物類似藥的企業(yè)不得不調(diào)整策略，以更低的價(jià)格面對(duì)原研的競(jìng)爭(zhēng)。

“行業(yè)整體還是有很大的向上空間，國(guó)產(chǎn)類似藥有一個(gè)對(duì)原研的替代過(guò)程，還是有一部分市場(chǎng)空間可以搶?！睎|方高圣深圳公司總經(jīng)理瞿镕此前對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“但在原研藥降價(jià)高達(dá)60%-70%這樣的情況下，類似藥企業(yè)的價(jià)值空間和收益可能沒(méi)有以前預(yù)期那么高，也跟立項(xiàng)時(shí)期的財(cái)務(wù)模型不符合了?！?/p>

復(fù)宏漢霖總裁張文杰表示，“生物類似藥市場(chǎng)不會(huì)變成紅海，生物類似藥的難度很高，并不是每家公司都能做的。即使通過(guò)了三期臨床，投資生產(chǎn)設(shè)施、生產(chǎn)質(zhì)量管控、生產(chǎn)成本的競(jìng)爭(zhēng)力，都不是那么容易的事情?！?/p>

除了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，未來(lái)中國(guó)生物類似藥企業(yè)可能還要征戰(zhàn)海外。