繼2019年底獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市后，6月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)公告，通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)百濟(jì)神州1類創(chuàng)新藥澤布替尼膠囊（商品名：百悅澤）上市，用于既往至少接受過(guò)一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受過(guò)一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者。

澤布替尼是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑，也是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥。國(guó)家藥監(jiān)局要求藥品上市許可持有人在本品上市后繼續(xù)按計(jì)劃完成確證性臨床研究。

這是百濟(jì)神州PD-1藥物替雷利珠單抗獲批之后，第二個(gè)商業(yè)化的自主研發(fā)藥物。

相較于國(guó)內(nèi)已有6個(gè)上市PD-1藥物市場(chǎng)，百濟(jì)神州在BTK抑制劑市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)看似要更強(qiáng)一些：目前全球已上市的第一個(gè)BTK抑制劑為強(qiáng)生（楊森）和艾伯維聯(lián)合開(kāi)發(fā)的伊布替尼（Imbruvica），第二個(gè)為阿斯利康的阿卡替尼（acalabrutinib），百濟(jì)神州的澤布替尼（zanubrutinib）是全球第三個(gè)上市的BTK抑制劑。

百濟(jì)神州也對(duì)澤布替尼寄予厚望。2019年，百濟(jì)神州以逾66億人民幣的研發(fā)投入高居國(guó)內(nèi)藥企之首，雖然手握新基三個(gè)藥物的銷售，但業(yè)內(nèi)對(duì)其自研產(chǎn)品商業(yè)化回報(bào)更為關(guān)注。

2020年一季度，澤布替尼在美國(guó)的產(chǎn)品收入為72萬(wàn)美元。對(duì)于未來(lái)的市場(chǎng)前景，百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱在隨后的發(fā)布會(huì)上表示，“澤布替尼所屬的BTK抑制劑是一個(gè)從無(wú)到有的市場(chǎng)，由于BTK的療效，慢性淋巴細(xì)胞白血病因此成為一個(gè)慢性病。BTK抑制劑的市場(chǎng)潛質(zhì)非常大，肯定是我們的主打產(chǎn)品之一?！?/p>

強(qiáng)生、阿斯利康也在財(cái)報(bào)中對(duì)自家的BTK頗為看重，一再提及未來(lái)的市場(chǎng)增長(zhǎng)潛力，百濟(jì)神州的全球商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)程才剛剛開(kāi)始。

8年：從昌平到美國(guó)

淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是我國(guó)常見(jiàn)的十大惡性腫瘤之一。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)每年新發(fā)約88200例淋巴瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）約占所有淋巴瘤的91%，包括66%的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。其中，套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）在所有B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中約占5%，而慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）約占所有B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的6%。

此次澤布替尼在中國(guó)本土獲得兩項(xiàng)適應(yīng)癥的同時(shí)批準(zhǔn)，主要是基于兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究的數(shù)據(jù)。一項(xiàng)中國(guó)的關(guān)鍵性2期多中心臨床試驗(yàn)BGB-3111-206研究的數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼單藥治療R/R MCL的總緩解率ORR達(dá)84%，完全緩解率達(dá)69%。在另一項(xiàng)針對(duì)R/R CLL/SLL的中國(guó)關(guān)鍵性2期多中心臨床試驗(yàn)BGB-3111-205研究中，其治療的總緩解率達(dá)到62.6%，完全緩解率達(dá)3.3%，部分緩解率達(dá)59.3%，此外另有22.0%的患者獲得伴有淋巴細(xì)胞增多的部分緩解。

澤布替尼誕生于百濟(jì)神州位于北京昌平的研發(fā)中心。2012年6月，研究團(tuán)隊(duì)正式對(duì)BTK開(kāi)發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)，經(jīng)過(guò)一系列篩選與測(cè)試，在500多個(gè)化合物中選定最終候選分子，為其編號(hào)BGB-3111，意為百濟(jì)神州成立后做出的第3111個(gè)化合物。

從實(shí)驗(yàn)室立項(xiàng)到如今在中美兩地上市，澤布替尼歷時(shí)8年研發(fā)。百濟(jì)神州方面稱澤布替尼目前在全球啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)累計(jì)近25項(xiàng)，臨床試驗(yàn)覆蓋超過(guò)20個(gè)國(guó)家，500多位國(guó)際臨床專家參與或主持了其相關(guān)的臨床試驗(yàn)，其中來(lái)自中國(guó)的臨床專家超過(guò)70位。在全球范圍內(nèi)，共有超過(guò)1700位患者接受了澤布替尼膠囊的治療。

“我們認(rèn)為澤布替尼是在全球能夠?qū)崿F(xiàn)同類最佳（best-in-class）的BTK，”百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球研究和亞太臨床開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人汪來(lái)此前表示，其主要跟國(guó)際上其他的BTK有兩點(diǎn)區(qū)別，“第一療效更好，它對(duì)靶點(diǎn)的抑制更加完全和持久，第二安全性更好，靶點(diǎn)更加專一，脫靶效應(yīng)很少，所導(dǎo)致的毒副作用更小?！?/p>

2013年4月，百濟(jì)神州遞交了專利申請(qǐng)，這是一項(xiàng)始自中國(guó)專利局的全球?qū)＠?，意味其為中?guó)本土研發(fā)抗癌新藥。2014年澤布替尼在澳大利亞正式進(jìn)入臨床階段，同年8月，完成第一例患者給藥。

汪來(lái)解釋，“當(dāng)時(shí)去澳大利亞主要原因一是中國(guó)的藥政改革還沒(méi)有到加速點(diǎn)，當(dāng)時(shí)要上市一款新藥的時(shí)間特別長(zhǎng)，而在澳大利亞的用時(shí)相對(duì)較快，他們做臨床試驗(yàn)的能力也很強(qiáng)，醫(yī)生非常有經(jīng)驗(yàn)?！?/p>

百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍將這8年分成四個(gè)階段。2012-2013年藥物開(kāi)發(fā)、前期的藥理毒理實(shí)驗(yàn)；2014-2015啟動(dòng)IND和臨床試驗(yàn)；2016-2017臨床試驗(yàn)；2018年至今，新藥上市申請(qǐng)（NDA）和上市。“2016年我們和藥品審評(píng)中心的溝通交流會(huì)上確定了可以用一個(gè)單臂的2期臨床支持上市，這使得整體研發(fā)和上市加快?！?/p>

在一系列臨床試驗(yàn)中，其在MCL、CLL等多種B細(xì)胞淋巴瘤中顯示了良好的療效與安全性。2019年11月，澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療先前至少接受過(guò)一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者，成為我國(guó)史上首個(gè)在美獲批的本土研發(fā)抗癌新藥，實(shí)現(xiàn)本土新藥出?！傲阃黄啤薄?/p>

目前，澤布替尼在美國(guó)和中國(guó)以外國(guó)家地區(qū)尚未獲批，但已加速全球化上市進(jìn)程。5月21日，百濟(jì)神州宣布與Medison Pharma簽署澤布替尼在以色列的獨(dú)家代理分銷協(xié)議，Medison將有權(quán)在以色列針對(duì)澤布替尼開(kāi)展商業(yè)化活動(dòng)。同時(shí)雙方也在以色列遞交了新藥上市申請(qǐng)。百濟(jì)神州方面稱今年還將與歐洲藥品管理局（EMA）展開(kāi)溝通。

對(duì)于之后的生產(chǎn)，澤布替尼的主要發(fā)明人之一、百濟(jì)神州化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人王志偉介紹，“建廠過(guò)程是非常漫長(zhǎng)的，2015年我們就已經(jīng)認(rèn)為這款藥能夠在全球站穩(wěn)腳跟，當(dāng)時(shí)就在全球布局商業(yè)化生產(chǎn)?！?015年百濟(jì)神州首先在美國(guó)找到合作者Catalent，同年在蘇州設(shè)立公司，為第一個(gè)小分子生產(chǎn)基地。投資額數(shù)億元，面積13299平方米，員工205人，年產(chǎn)能為1億粒膠囊。其原料藥生產(chǎn)為藥明康德子公司合全藥業(yè)，為百濟(jì)神州提供了專屬生產(chǎn)線。

全球化加速

2013年，BTK抑制劑伊布替尼在美國(guó)獲批上市。根據(jù)強(qiáng)生2019年財(cái)報(bào)，其銷售收入為34.11億美元，同比增長(zhǎng)30.4%；其中美國(guó)市場(chǎng)營(yíng)收15.55億美元（+37.7%），全球其他市場(chǎng)營(yíng)收18.56億美元（+24.9%）。

據(jù)阿斯利康2019年財(cái)報(bào)，另一個(gè)在2019年11月獲批上市的BTK抑制劑阿卡替尼（Calquence）年約營(yíng)收1.6億美元，主要在美國(guó)銷售。阿斯利康首席執(zhí)行官Pascal Soriot也強(qiáng)調(diào)Calquence的上市預(yù)計(jì)將對(duì)2020年的總收入增長(zhǎng)產(chǎn)生有利影響，“這些新藥是主要治療領(lǐng)域的支柱，也是未來(lái)增長(zhǎng)的重要平臺(tái)。”

最直接的競(jìng)爭(zhēng)是價(jià)格。2017年伊布替尼在中國(guó)上市，一盒90粒的伊布替尼售價(jià)曾高達(dá)48600元，2018年伊布替尼降價(jià)為17010元。

百濟(jì)神州尚未公布澤布替尼在中國(guó)的價(jià)格，吳曉濱表示，“我們自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，能夠讓老百姓得到更高的可及性、可負(fù)擔(dān)性，相信價(jià)格會(huì)更有優(yōu)勢(shì)，希望用一個(gè)非常親民的價(jià)格（上市）?！?/p>

對(duì)于未來(lái)全球化的競(jìng)爭(zhēng)，吳曉濱表示，“澤布替尼在美國(guó)一季度的銷售數(shù)字是在計(jì)劃以內(nèi)，套細(xì)胞淋巴瘤在美國(guó)是非常小的適應(yīng)癥，其上市最大的意義是我們把隊(duì)伍建立起來(lái)，逐漸和醫(yī)生、相關(guān)機(jī)構(gòu)建立聯(lián)系，等后續(xù)更多的適應(yīng)癥上來(lái)了，以后在美國(guó)的銷量相信會(huì)相應(yīng)增長(zhǎng)?！?/p>

另一項(xiàng)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)源于臨床布局和聯(lián)用開(kāi)發(fā)。阿斯利康和強(qiáng)生在2019年分別公布了其BTK抑制劑單藥治療與其他藥物聯(lián)用的數(shù)據(jù)。

目前，百濟(jì)神州正在全球范圍對(duì)澤布替尼開(kāi)展16項(xiàng)臨床研究。同時(shí)正在針對(duì)華氏巨球蛋白血癥（WM）、CLL進(jìn)行2項(xiàng)對(duì)比伊布替尼的全球臨床3期頭對(duì)頭研究，是我國(guó)首個(gè)與外資藥企研發(fā)產(chǎn)品開(kāi)展直接頭對(duì)頭優(yōu)效性研究的本土新藥。

對(duì)于未來(lái)澤布替尼的臨床研究和適應(yīng)癥選擇，汪來(lái)對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“伊布替尼上市比我們?cè)缌苏?年，伊布替尼開(kāi)發(fā)比澤布替尼早很多，很多地方它是走在前頭的。對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤來(lái)說(shuō)，比較重要的通路一個(gè)是BTK，另一個(gè)是BCL2。百濟(jì)神州現(xiàn)在有很多和BCL2的聯(lián)合用藥計(jì)劃，包括跟瑞復(fù)美聯(lián)用，包括探索濾泡性淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等癌種。聯(lián)合用藥對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō)是大勢(shì)所趨，我們希望未來(lái)有更多的協(xié)同效應(yīng)。”