過去幾年中，生物制藥行業(yè)蓬勃發(fā)展，這在很大程度上得益于各國藥品監(jiān)管部門日益合作和靈活的監(jiān)管制度。每年看各家監(jiān)管“守門人”放行了多少新藥進(jìn)入市場，成為藥企和投資人下一步行動(dòng)的指南。

2019年延續(xù)了近年來的趨勢，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)創(chuàng)新藥物依舊給出了積極的信號(hào)，更多創(chuàng)新藥品得以上市。不僅在腫瘤領(lǐng)域，在罕見病以及更多元的疾病領(lǐng)域，包括生物類似藥，也頻頻獲批上市。

美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間2020年1月6日，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)的風(fēng)向標(biāo)美國食藥監(jiān)總局（FDA）藥物評(píng)估和研究中心（CDER）發(fā)布了一年一度的新藥審批報(bào)告，并分析了創(chuàng)新對(duì)于監(jiān)管和藥物的重要性。

2019年，CDER批準(zhǔn)了48種新藥，包括小分子藥物和生物制劑，“新藥通常是創(chuàng)新產(chǎn)品，可滿足以前未滿足的醫(yī)療需求，或者在其他方面顯著推進(jìn)患者治療。新藥中的一種或多種活性成分從未在美國獲得批準(zhǔn)?！?/p>

中國在數(shù)量上比肩美國，有趕超之勢。從2017年開始，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA，前CFDA）做出了更加積極的嘗試，加速審評(píng)審批，帶動(dòng)國內(nèi)創(chuàng)新藥企發(fā)展以及傳統(tǒng)藥企的創(chuàng)新投入和轉(zhuǎn)型。

截至2019年12月31日，據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道不完全統(tǒng)計(jì)，NMPA共批準(zhǔn)超過50種新藥上市，其中國產(chǎn)新藥十余個(gè)，占比超過20%：本土創(chuàng)新企業(yè)正在成為我國生物制藥領(lǐng)域的新生力量。

2020年1月1日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布黨組書記李利、局長焦紅的新年致辭，“一年來，藥品監(jiān)管改革紅利持續(xù)釋放。審評(píng)審批流程進(jìn)一步優(yōu)化，10個(gè)1類新藥、16個(gè)臨床急需境外新藥、19個(gè)創(chuàng)新醫(yī)療器械獲批上市、10個(gè)優(yōu)先審評(píng)醫(yī)療器械成功上市?！薄　?/p>

回看21世紀(jì)第二個(gè)十年，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)在新藥上采取的立場，對(duì)于引領(lǐng)藥企研發(fā)方向、樹立投資者對(duì)生物制藥領(lǐng)域的信心起著重要作用。

“疾病”多元化

2018年是近20年來中美兩國新藥獲批上市數(shù)量最多的一年。2018年FDA批準(zhǔn)了59個(gè)新藥上市，創(chuàng)下歷史新高；2019年FDA沒有超越這一數(shù)字，以48個(gè)新藥結(jié)尾，是十年來第二高的數(shù)字。

在21世紀(jì)的第2個(gè)十年中，從2010年到2018年，CDER平均每年批準(zhǔn)約37種新藥。

創(chuàng)新是關(guān)鍵詞。在2018年度報(bào)告中，F(xiàn)DA將其工作定義為“創(chuàng)新、效率和新進(jìn)展的一年”，2019年的總結(jié)則是“通過創(chuàng)新促進(jìn)健康”。CDER認(rèn)為在2019年批準(zhǔn)的48種新藥中，有20種（占42％）是一流的，這些藥物通常具有不同于現(xiàn)有療法的作用機(jī)理。

藥物評(píng)估與研究中心主任Janet Woodcock在致辭中指出，此處的創(chuàng)新不止藥物的“新”，還包括批準(zhǔn)方法上的創(chuàng)新，“提高效率并加快申請(qǐng)審查和批準(zhǔn)的關(guān)鍵監(jiān)管工具”。另外，新藥獲批還包含許多已有藥物的擴(kuò)展人群，比如兒童適應(yīng)癥。

今年的特點(diǎn)之一是強(qiáng)調(diào)了不同疾病藥物的獲批。雖說抗癌藥可能是大眾最關(guān)注的領(lǐng)域，但CDER并沒有將其作為第一論述的部分。

首當(dāng)其沖的是罕見病藥物。2018年FDA批準(zhǔn)的59種新藥中有34種（58％）被批準(zhǔn)用于治療罕見病的藥物，影響人數(shù)在20萬或更少的“孤兒”疾病上，創(chuàng)下歷史記錄。

2019年，48種新藥中有21種（占44％）被批準(zhǔn)用于治療罕見疾病。CDER列出了多種罕見病藥物的獲批，包括囊性纖維化；Scenesse植入物可增加因紅血球性原卟啉癥而引起的光毒性反應(yīng)（對(duì)日光敏感）患者的無痛暴露，這是一種罕見的病癥；Turalio膠囊，適用于某些患有腱鞘巨細(xì)胞瘤的成年患者，這種罕見病涉及關(guān)節(jié)區(qū)域周圍的非癌性腫瘤。其余還包括首例治療視神經(jīng)脊髓炎頻譜疾病的方法，治療鐮狀細(xì)胞病患者的新藥，以及一種可以減緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺病患者的肺功能下降速度的新型療法等。

在這些拗口的疾病和藥物名稱背后，是研發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)公司對(duì)于小眾疾病人群的愈發(fā)重視。

除此之外，在神經(jīng)和精神疾病，傳染病，心臟、肺、循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)分泌疾病，自身免疫性疾病，婦女和男子的特定健康問題以及癌癥和血液疾病，也均有新藥上市。

CDER還特別提及了2019年獲批的生物類似藥，“生物產(chǎn)品非常復(fù)雜，通常用于治療患有嚴(yán)重威脅生命的疾病的患者。FDA批準(zhǔn)生物類似藥旨在創(chuàng)造競爭，增加患者使用率并可能降低重要療法的成本?！?/p>

2019年，CDER批準(zhǔn)了十種新的生物仿制藥，涉及Humira、Rituxan、Enbrel、Herceptin、Avastin、Remicade和Neulasta等原研藥。包括治療克羅恩病的英夫利昔單抗的第四種生物類似藥Avsola，此前三個(gè)分別為Inflectra、Ixifi和Renflexis。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎依那西普的第二個(gè)類似藥 Eticovo。此外還有阿達(dá)木單抗的第四和第五種生物類似藥。赫賽汀的第三、第四和第五種生物類似物，用于治療患有HER2突變的乳腺癌或轉(zhuǎn)移性胃癌的患者。

政策疊加指引

1月7日，中國國家藥監(jiān)局發(fā)布2020年一號(hào)文：《關(guān)于發(fā)布真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）的通告（2020年第1號(hào)）》。

以往，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）一般被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但其研究結(jié)論外推于臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)可能會(huì)面臨挑戰(zhàn)，或者存在傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)可能難以實(shí)施或需高昂的時(shí)間成本等問題。真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）既可用于支持藥物研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學(xué)目的，是加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)的有力補(bǔ)充。如何利用真實(shí)世界證據(jù)評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中日益關(guān)注的熱點(diǎn)。

世界各國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)如FDA、歐盟藥品管理局EMA、日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）等，對(duì)于使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)已經(jīng)積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。我國系統(tǒng)性開展使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段，但此次文件的出臺(tái)，意味著加入ICH之后，我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步與全球標(biāo)準(zhǔn)對(duì)接。

中國新藥獲批在2019年“多點(diǎn)開花”， 在治療領(lǐng)域上，除了腫瘤藥領(lǐng)跑NMPA批準(zhǔn)的新藥涵蓋了罕見病，糖尿病，抗病毒如丙肝、流感，免疫類、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚病等多個(gè)治療領(lǐng)域。

除了外資藥企加速引進(jìn)新藥入華，本土企業(yè)也在多個(gè)疾病領(lǐng)域獲得批準(zhǔn)。豪森藥業(yè)和恒瑞醫(yī)藥雙雙“梅開二度”，2019年各有兩個(gè)新藥獲批。豪森獲批藥物一是1類創(chuàng)新藥聚乙二醇洛塞那肽注射液上市，用于成人改善2型糖尿病患者的血糖控制；二是慢性髓性白血病治療藥物甲磺酸氟馬替尼，用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病慢性期成人患者。

5月，恒瑞PD-1藥物卡瑞利珠單抗獲批，成為國內(nèi)PD-1市場的第五位入局者；年末，注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖獲批用于常規(guī)胃鏡檢查的鎮(zhèn)靜。加上12月27日百濟(jì)神州獲批上市的替雷利珠單抗，國內(nèi)PD-1獲批藥物達(dá)到了6家。除了外資的Opdivo和Keytruda，國產(chǎn)四家除了君實(shí)獲批適應(yīng)癥為黑色素瘤外，信達(dá)、恒瑞和百濟(jì)均為霍奇金淋巴瘤。

另外，2019年國內(nèi)也迎來了第一個(gè)PD-L1藥物：12月10日，阿斯利康PD-L1藥物Imfinzi，俗稱“I”藥獲批上市，用于治療同步放化療后未進(jìn)展的不可切除、III期非小細(xì)胞肺癌。阿斯利康近日也宣布了另一個(gè)新型口服降鉀藥物環(huán)硅酸鋯鈉散獲批上市的消息，用于治療成人高鉀血癥，“高鉀血癥藥物治療領(lǐng)域經(jīng)歷了近60年的空白期，作為中國首個(gè)上市的創(chuàng)新型藥物?！?/p>

創(chuàng)新藥企百濟(jì)神州2019年的另一大成就是實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品“出?！保渥灾餮邪l(fā)的抗癌藥物BTK抑制劑澤布替尼（英文商品名：BRUKINSA?，英文通用名：zanubrutinib）獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤患者，實(shí)現(xiàn)中國原研新藥出?！傲阃黄啤?，成為FDA獲批的48個(gè)新藥之一。

本土藥企獲批的新藥還有冠昊生物旗下本維莫德乳膏獲批上市，用于局部治療成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病。根據(jù)冠昊生物三季報(bào)顯示，報(bào)告期內(nèi)新藥本維莫德乳膏實(shí)現(xiàn)收入301.91萬元。

在2019年所有獲批的國產(chǎn)創(chuàng)新藥中，最具爭議的是綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（“九期一”），用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。但來自醫(yī)藥界的質(zhì)疑聲不斷，包括對(duì)其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、原理和機(jī)制、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、綠谷歷史產(chǎn)品等問題。12月29日，九期一正式上市，每盒定價(jià)895元，按照藥品說明書計(jì)算，月費(fèi)用約為3580元，高于目前多奈哌齊、美金剛的治療方案價(jià)格。

2018年，中國醫(yī)藥市場總值達(dá)到1300億美元，依舊是僅次于美國的世界第二大醫(yī)藥市場。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2018年中國醫(yī)院藥品市場總銷售額達(dá)到7718億人民幣，全年增長3.3%?？鐕幤蠛捅就了幤笕赇N售額分別為2084億和5634億人民幣。

2018年全球腫瘤藥物支出近1500億美元，同比增長12.9%，連續(xù)5年呈兩位數(shù)增長。美國腫瘤藥物支出自2013年來翻了一番，2018年支出超過560億美元。而中國仍然是新興市場支出和增長的領(lǐng)頭羊。2018年，中國的腫瘤治療市場規(guī)模高達(dá)約90億美元，年增長達(dá)11.1%。腫瘤藥增長23.6%，達(dá)63億美元。

但與此同時(shí)中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走到了新的十字路口。

2019年，中國市場依舊被各大藥企視為增長引擎，是中國大健康產(chǎn)業(yè)變革出成效的一年，是政策落地持續(xù)輻射產(chǎn)業(yè)的一年，也是行業(yè)轉(zhuǎn)型陣痛持續(xù)的一年。

從年初的保健品調(diào)查、仿制藥一致性評(píng)價(jià)、帶量采購擴(kuò)面、輔助用藥監(jiān)控到新一輪醫(yī)保目錄調(diào)整和談判，限制用藥和控費(fèi)趨嚴(yán)、醫(yī)保支付改革、藥占比控制等重磅政策疊加影響，從生產(chǎn)企業(yè)、流通企業(yè)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)保監(jiān)管、醫(yī)生患者等醫(yī)療產(chǎn)業(yè)上的每一環(huán)，都面臨著不同的轉(zhuǎn)型需求。

轉(zhuǎn)型不易。沒有能力參加帶量采購的企業(yè)，沒有資金做仿制藥一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)，缺人缺錢缺能力做創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的企業(yè)，扎堆重復(fù)做同一種“創(chuàng)新藥”的企業(yè)，控費(fèi)政策導(dǎo)致主營業(yè)務(wù)盈利能力下滑的企業(yè)，合規(guī)管理、運(yùn)營能力不足的企業(yè)……在這輪轉(zhuǎn)型大潮下都將直面“寒冬”。