兩年前的8月底，來自諾華公司的基因療法Kymriah被美國FDA批準(zhǔn)用于某些患有急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的兒童和青少年患者。這是歷史上第一個(gè)獲批的CAR-T產(chǎn)品，F(xiàn)DA定義其為“以細(xì)胞工程為基礎(chǔ)的基因治療產(chǎn)品”，諾華更是將Kymriah的價(jià)格定為高達(dá)47.5萬美元/次療程。

這是CAR-T療法的高光時(shí)刻，加上兩月后Kite Pharma的CAR-T產(chǎn)品Yescarta以淋巴瘤適應(yīng)癥獲批上市，2017年因此被稱為“CAR-T”元年。

CAR-T產(chǎn)品的相繼獲批及其“天價(jià)”費(fèi)用，引發(fā)了全球臨床研究的大爆發(fā)和資本的狂熱追逐。然而在兩年后，“光環(huán)褪去”，布局血液瘤還是實(shí)體瘤、價(jià)格及支付問題、研發(fā)靶點(diǎn)扎堆、專利侵權(quán)……業(yè)內(nèi)對于CAR-T等細(xì)胞和基因療法的困惑和焦點(diǎn)依舊沒有變化。

回看2019年，盡管像基因療法和基于RNA的項(xiàng)目這樣的新技術(shù)在市場上占有的份額仍然很小，但FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的“放行”將繼續(xù)被視為該行業(yè)的順風(fēng)之一；早早跟隨國際速度布局這一領(lǐng)域的國內(nèi)企業(yè)，眼看著將在未來一年迎來第一階段的成果，同時(shí)也面臨與國際同行們一樣的問題和挑戰(zhàn)。

“天價(jià)”藥品家族

2019年12月19日，諾華在其官網(wǎng)發(fā)布了一封針對兒童脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者的公告，宣布將在2020年啟動一項(xiàng)全球“贈藥”計(jì)劃：在其基因療法產(chǎn)品Zolgensma已經(jīng)獲批上市的國家，為合格的SMA患者免費(fèi)提供共計(jì)100劑的藥品。該計(jì)劃將于2020年1月啟動，在上半年分配50劑劑量。

Zolgensma引發(fā)關(guān)注的原因之一是這種創(chuàng)新型基因療法的“天價(jià)”。2018年5月24日， DA批準(zhǔn)諾華旗下AveXis公司的基因療法Zolgensma上市，但引發(fā)爭議的是其高達(dá)212.5萬美元的定價(jià)。這也是諾華為其第一個(gè)CAR-T基因療法Kymriah開出47.5萬美元定價(jià)之后，又一個(gè)用價(jià)格震驚市場的產(chǎn)品。

2018年4月，諾華花了87億美元大手筆收購了罕見病基因療法公司AveXis。2017年11月，在投資者會議上，AveXis的總裁Dave Lennon稱其這款針對致命疾病脊髓性肌萎縮癥（SMA）的新基因療法，對醫(yī)療系統(tǒng)具有很大成本效益，每位患者可節(jié)省400萬至500萬美元的醫(yī)療成本，而現(xiàn)有SMA療法Spinraza的10年治療費(fèi)用是410萬美元。

諾華這家來自瑞士的醫(yī)藥公司是最近兩年全球基因療法的最強(qiáng)“擁躉”，熱衷于證明各類基因療法的價(jià)值，即便如此，看起來諾華對于這個(gè)令人窒息的價(jià)格也作出了一定讓步，且在血液瘤和實(shí)體瘤方面的態(tài)度逐漸模糊。

有消息稱在更早些天的12月5日的內(nèi)部研發(fā)會議上，諾華宣布暫時(shí)放棄實(shí)體腫瘤領(lǐng)域CAR-T研究，不過有媒體稱諾華否認(rèn)了這一說法，表示仍然會繼續(xù)推進(jìn)該療法的開發(fā)。

巨頭們對于新基因技術(shù)的追逐遠(yuǎn)未停止。諾華的“老鄉(xiāng)”羅氏在12月17日宣布了完成對基因療法公司Spark Therapeutics的收購。Spark Therapeutics總部位于費(fèi)城，是一家探索、研發(fā)與提供基因療法的公司，用于治療包括失明、血友病、溶酶體貯積癥以及神經(jīng)退行性疾病等遺傳性疾病。

Spark Therapeutics也擁有一款已上市的昂貴基因療法Luxturna，2017年底FDA批準(zhǔn)其用于治療已確證的與等位基因RPE65突變相關(guān)的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的患者，該藥物價(jià)格約為每位患者70萬美元。

在某些情況下，基因療法可以為患者節(jié)省進(jìn)一步的花費(fèi)，但業(yè)界的質(zhì)疑在于各國的醫(yī)保體系可以負(fù)擔(dān)多少個(gè)這樣的患者。Evaluate Pharma預(yù)計(jì)到2024年將推出68種基因療法，將在當(dāng)年帶來160億美元的收入，且僅治療6000種已知的單基因疾病中的一小部分，生物制藥巨頭和資金將持續(xù)進(jìn)入這一領(lǐng)域。

對于企業(yè)來說，另一項(xiàng)挑戰(zhàn)來源于CAR-T知識產(chǎn)權(quán)的申報(bào)和保護(hù)。12月13日，加利福尼亞州陪審團(tuán)裁定，吉利德要向BMS及其合作伙伴等支付5.85億美元，以及其子公司所犯的專利侵權(quán)費(fèi)27.6％，共計(jì)約7.52億美元。

CAR-T專利保護(hù)的著眼點(diǎn)包括嵌合組合的序列、治療方法、T細(xì)胞、各種載體與轉(zhuǎn)染方法。CAR-T幾大巨頭Juno、諾華和Kite專利用于保護(hù)核酸序列、抗原結(jié)合序列等，各有側(cè)重但目前在專利層面已經(jīng)出現(xiàn)矛盾。

這提醒中國企業(yè)后續(xù)應(yīng)該注重CAR-T專利的保護(hù)，一方面，如果國內(nèi)公司對于相關(guān)序列沒有任何改造，勢必會被視為侵權(quán)。另一方面，國內(nèi)每個(gè)公司的優(yōu)勢不同，可以在很多方面改進(jìn)現(xiàn)有的技術(shù)，包括增強(qiáng)特異性與親和力，改進(jìn)載體，提高轉(zhuǎn)染率等。此外國內(nèi)研發(fā)產(chǎn)品跨出國外會面臨相關(guān)專利風(fēng)險(xiǎn)，CAR-T制備工藝復(fù)雜，也會導(dǎo)致專利的格局變得復(fù)雜。

國內(nèi)市場的競逐

12月18日，復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)星凱特宣布首個(gè)CAR-T產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地在上海正式啟用。目前該基地已完成竣工驗(yàn)收，正在按計(jì)劃開展設(shè)施設(shè)備驗(yàn)證及試生產(chǎn)，預(yù)計(jì)2020年左右可具備商業(yè)化生產(chǎn)能力。

復(fù)星凱特是復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)與美國Kite Pharma（吉利德旗下公司）的合營企業(yè)，2017年4月在中國上海注冊成立。同年，復(fù)星凱特從美國Kite Pharma引進(jìn)全球首款獲批治療特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞藥物Yescarta（FKC876）并獲批在中國開展注冊臨床試驗(yàn)。

CAR-T是一種高度個(gè)性化的方法，每個(gè)人的細(xì)胞和接受過的治療都不同，許多患者在接受CAR-T治療前已經(jīng)接受過各種治療方法，如骨髓移植手術(shù)、化療、靶向治療等，所獲得的T細(xì)胞的制備和編程也會各異。CAR-T也是除PD-1/PD-L1之外，國內(nèi)各家企業(yè)前赴后繼布局并追趕全球大部隊(duì)的又一產(chǎn)品領(lǐng)域。

截至12月23日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者查閱全球最大的臨床試驗(yàn)注冊庫ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)顯示，目前登記在冊且活躍的CAR-T項(xiàng)目總共302個(gè)，中國高達(dá)169個(gè)。

“國內(nèi)做得好的企業(yè)，產(chǎn)品預(yù)期3-5年內(nèi)可以上市。目前國內(nèi)各家企業(yè)都在起跑線上，互相差異較小。細(xì)胞治療給國內(nèi)企業(yè)帶來彎道超車的機(jī)會，但目前還處于合作的階段?！奔?jiǎng)P醫(yī)藥創(chuàng)始合伙人、總經(jīng)理袁紀(jì)軍此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)表示，“從布局來看，從血液瘤延伸至實(shí)體瘤算是一個(gè)趨勢。現(xiàn)在最關(guān)鍵的是各家的制備工藝、如何控制成本降低價(jià)格，同時(shí)做知識產(chǎn)權(quán)的專利保護(hù)?！?/p>

CAR-T技術(shù)涉及基因工程載體的構(gòu)建和CAR-T細(xì)胞制備兩個(gè)問題，包括采集患者的免疫細(xì)胞、體外細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增和回輸?shù)戎苽浜椭委煛Ｓ捎谠噭┑群牟某杀?、CAR-T細(xì)胞的質(zhì)控檢測成本、細(xì)胞產(chǎn)品GMP廠房運(yùn)營成本、第三方認(rèn)證和質(zhì)檢的費(fèi)用都很高，目前終端成本很難下降，導(dǎo)致今后落地的價(jià)格會很高，這也是諾華和Kite Pharma制定高昂的治療費(fèi)用的原因。

復(fù)星醫(yī)藥總裁兼CEO、復(fù)星凱特董事長吳以芳在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)表示，“據(jù)我們所知，我們在中國是沒有知識產(chǎn)權(quán)這個(gè)問題的?！睂τ趦r(jià)格，“CAR-T是一個(gè)個(gè)性化藥物，要單獨(dú)生產(chǎn)單獨(dú)配送，它的成本可以想象一定會是高的。希望國家醫(yī)保、商業(yè)保險(xiǎn)包括企業(yè)都應(yīng)該去貢獻(xiàn)一份力量來共同提高患者對這個(gè)藥物的可及性?！?/p>

“整個(gè)生產(chǎn)的工藝、流程包括產(chǎn)品的質(zhì)量，在不影響工藝質(zhì)量的前提下，估計(jì)要想在成本方面突破，可能有難點(diǎn)?！睆?fù)星凱特CEO王立群對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，國內(nèi)的企業(yè)要向藥監(jiān)申報(bào)的時(shí)候，“成本跟我們差不多，原因是中國一直沒有批準(zhǔn)過的細(xì)胞治療的產(chǎn)品。如果降了很多，我們擔(dān)心質(zhì)量可能就會受到影響。我們明年一定會申報(bào)上市。同時(shí)還是對CAR-T應(yīng)用到實(shí)體瘤更有信心，具體到哪一個(gè)適應(yīng)癥，相信實(shí)體瘤的成功也應(yīng)該是循序漸進(jìn)的。”