兩年前的8月底，來自諾華公司的基因療法Kymriah被美國FDA批準用于某些患有急性淋巴細胞白血病（ALL）的兒童和青少年患者。這是歷史上第一個獲批的CAR-T產品，FDA定義其為“以細胞工程為基礎的基因治療產品”，諾華更是將Kymriah的價格定為高達47.5萬美元/次療程。

這是CAR-T療法的高光時刻，加上兩月后Kite Pharma的CAR-T產品Yescarta以淋巴瘤適應癥獲批上市，2017年因此被稱為“CAR-T”元年。

CAR-T產品的相繼獲批及其“天價”費用，引發(fā)了全球臨床研究的大爆發(fā)和資本的狂熱追逐。然而在兩年后，“光環(huán)褪去”，布局血液瘤還是實體瘤、價格及支付問題、研發(fā)靶點扎堆、專利侵權……業(yè)內對于CAR-T等細胞和基因療法的困惑和焦點依舊沒有變化。

回看2019年，盡管像基因療法和基于RNA的項目這樣的新技術在市場上占有的份額仍然很小，但FDA等監(jiān)管機構的“放行”將繼續(xù)被視為該行業(yè)的順風之一；早早跟隨國際速度布局這一領域的國內企業(yè)，眼看著將在未來一年迎來第一階段的成果，同時也面臨與國際同行們一樣的問題和挑戰(zhàn)。

“天價”藥品家族

2019年12月19日，諾華在其官網發(fā)布了一封針對兒童脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者的公告，宣布將在2020年啟動一項全球“贈藥”計劃：在其基因療法產品Zolgensma已經獲批上市的國家，為合格的SMA患者免費提供共計100劑的藥品。該計劃將于2020年1月啟動，在上半年分配50劑劑量。

Zolgensma引發(fā)關注的原因之一是這種創(chuàng)新型基因療法的“天價”。2018年5月24日， DA批準諾華旗下AveXis公司的基因療法Zolgensma上市，但引發(fā)爭議的是其高達212.5萬美元的定價。這也是諾華為其第一個CAR-T基因療法Kymriah開出47.5萬美元定價之后，又一個用價格震驚市場的產品。

2018年4月，諾華花了87億美元大手筆收購了罕見病基因療法公司AveXis。2017年11月，在投資者會議上，AveXis的總裁Dave Lennon稱其這款針對致命疾病脊髓性肌萎縮癥（SMA）的新基因療法，對醫(yī)療系統(tǒng)具有很大成本效益，每位患者可節(jié)省400萬至500萬美元的醫(yī)療成本，而現有SMA療法Spinraza的10年治療費用是410萬美元。

諾華這家來自瑞士的醫(yī)藥公司是最近兩年全球基因療法的最強“擁躉”，熱衷于證明各類基因療法的價值，即便如此，看起來諾華對于這個令人窒息的價格也作出了一定讓步，且在血液瘤和實體瘤方面的態(tài)度逐漸模糊。

有消息稱在更早些天的12月5日的內部研發(fā)會議上，諾華宣布暫時放棄實體腫瘤領域CAR-T研究，不過有媒體稱諾華否認了這一說法，表示仍然會繼續(xù)推進該療法的開發(fā)。

巨頭們對于新基因技術的追逐遠未停止。諾華的“老鄉(xiāng)”羅氏在12月17日宣布了完成對基因療法公司Spark Therapeutics的收購。Spark Therapeutics總部位于費城，是一家探索、研發(fā)與提供基因療法的公司，用于治療包括失明、血友病、溶酶體貯積癥以及神經退行性疾病等遺傳性疾病。

Spark Therapeutics也擁有一款已上市的昂貴基因療法Luxturna，2017年底FDA批準其用于治療已確證的與等位基因RPE65突變相關的視網膜營養(yǎng)不良的患者，該藥物價格約為每位患者70萬美元。

在某些情況下，基因療法可以為患者節(jié)省進一步的花費，但業(yè)界的質疑在于各國的醫(yī)保體系可以負擔多少個這樣的患者。Evaluate Pharma預計到2024年將推出68種基因療法，將在當年帶來160億美元的收入，且僅治療6000種已知的單基因疾病中的一小部分，生物制藥巨頭和資金將持續(xù)進入這一領域。

對于企業(yè)來說，另一項挑戰(zhàn)來源于CAR-T知識產權的申報和保護。12月13日，加利福尼亞州陪審團裁定，吉利德要向BMS及其合作伙伴等支付5.85億美元，以及其子公司所犯的專利侵權費27.6％，共計約7.52億美元。

CAR-T專利保護的著眼點包括嵌合組合的序列、治療方法、T細胞、各種載體與轉染方法。CAR-T幾大巨頭Juno、諾華和Kite專利用于保護核酸序列、抗原結合序列等，各有側重但目前在專利層面已經出現矛盾。

這提醒中國企業(yè)后續(xù)應該注重CAR-T專利的保護，一方面，如果國內公司對于相關序列沒有任何改造，勢必會被視為侵權。另一方面，國內每個公司的優(yōu)勢不同，可以在很多方面改進現有的技術，包括增強特異性與親和力，改進載體，提高轉染率等。此外國內研發(fā)產品跨出國外會面臨相關專利風險，CAR-T制備工藝復雜，也會導致專利的格局變得復雜。

國內市場的競逐

12月18日，復星醫(yī)藥旗下復星凱特宣布首個CAR-T產業(yè)化生產基地在上海正式啟用。目前該基地已完成竣工驗收，正在按計劃開展設施設備驗證及試生產，預計2020年左右可具備商業(yè)化生產能力。

復星凱特是復星醫(yī)藥集團與美國Kite Pharma（吉利德旗下公司）的合營企業(yè)，2017年4月在中國上海注冊成立。同年，復星凱特從美國Kite Pharma引進全球首款獲批治療特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細胞藥物Yescarta（FKC876）并獲批在中國開展注冊臨床試驗。

CAR-T是一種高度個性化的方法，每個人的細胞和接受過的治療都不同，許多患者在接受CAR-T治療前已經接受過各種治療方法，如骨髓移植手術、化療、靶向治療等，所獲得的T細胞的制備和編程也會各異。CAR-T也是除PD-1/PD-L1之外，國內各家企業(yè)前赴后繼布局并追趕全球大部隊的又一產品領域。

截至12月23日，21世紀經濟報道記者查閱全球最大的臨床試驗注冊庫ClinicalTrials.gov數據顯示，目前登記在冊且活躍的CAR-T項目總共302個，中國高達169個。

“國內做得好的企業(yè)，產品預期3-5年內可以上市。目前國內各家企業(yè)都在起跑線上，互相差異較小。細胞治療給國內企業(yè)帶來彎道超車的機會，但目前還處于合作的階段?！奔獎P醫(yī)藥創(chuàng)始合伙人、總經理袁紀軍此前在接受21世紀經濟報道采訪時表示，“從布局來看，從血液瘤延伸至實體瘤算是一個趨勢?，F在最關鍵的是各家的制備工藝、如何控制成本降低價格，同時做知識產權的專利保護?！?/p>

CAR-T技術涉及基因工程載體的構建和CAR-T細胞制備兩個問題，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養(yǎng)、轉染、擴增和回輸等制備和治療。由于試劑等耗材成本、CAR-T細胞的質控檢測成本、細胞產品GMP廠房運營成本、第三方認證和質檢的費用都很高，目前終端成本很難下降，導致今后落地的價格會很高，這也是諾華和Kite Pharma制定高昂的治療費用的原因。

復星醫(yī)藥總裁兼CEO、復星凱特董事長吳以芳在接受21世紀經濟報道采訪時表示，“據我們所知，我們在中國是沒有知識產權這個問題的?！睂τ趦r格，“CAR-T是一個個性化藥物，要單獨生產單獨配送，它的成本可以想象一定會是高的。希望國家醫(yī)保、商業(yè)保險包括企業(yè)都應該去貢獻一份力量來共同提高患者對這個藥物的可及性。”

“整個生產的工藝、流程包括產品的質量，在不影響工藝質量的前提下，估計要想在成本方面突破，可能有難點?！睆托莿P特CEO王立群對21世紀經濟報道表示，國內的企業(yè)要向藥監(jiān)申報的時候，“成本跟我們差不多，原因是中國一直沒有批準過的細胞治療的產品。如果降了很多，我們擔心質量可能就會受到影響。我們明年一定會申報上市。同時還是對CAR-T應用到實體瘤更有信心，具體到哪一個適應癥，相信實體瘤的成功也應該是循序漸進的?！?/p>