被認(rèn)為最有希望治療新冠肺炎的潛在有效藥物瑞德西韋，以稍顯“戲劇化”的方式揭開了其臨床試驗(yàn)“結(jié)果”。

      美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月23日，因有媒體報(bào)道瑞德西韋在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中療效令人失望，本來走勢良好的吉利德科學(xué)股價(jià)盤中突然跳水，一度下探超過8%，收跌4.34%。

       造成此次下跌是由于此前有媒體在世界衛(wèi)生組織（WHO）官網(wǎng)上看到了一份“意外發(fā)布”的文件，目前該文件已被刪除。此事確認(rèn)為真，世衛(wèi)組織方面稱，“作者向世衛(wèi)組織提供了一份文件草稿，無意中將其張貼在網(wǎng)站上，并在發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤后將其刪除。該手稿正在接受同行評審，我們正在等待最終版本?！?/p>

      隨后吉利德科學(xué)全球首席醫(yī)療官M(fèi)erdad Parsey代表公司發(fā)布聲明回應(yīng)該事件：“WHO網(wǎng)站上過早地發(fā)布了中國第一個(gè)臨床研究的信息，該研究評估了在研抗病毒藥物瑞德西韋在新型冠狀病毒肺炎重癥患者中的使用。這一信息已經(jīng)被刪除，因?yàn)檠芯咳藛T并未許可公布結(jié)果。此外，我們認(rèn)為那篇文章包含了對研究的不恰當(dāng)描述。由于入組率低，該研究被提前終止，因此，它的數(shù)據(jù)不足以支撐有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)論。就其本身而言，該研究結(jié)果是非結(jié)論性的，盡管數(shù)據(jù)的趨勢提示了瑞德西韋的潛在受益，尤其是在早期接受治療的患者中。我們獲悉現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經(jīng)提交用于經(jīng)同行評審的發(fā)布，近期將會看到這項(xiàng)研究的更詳細(xì)的信息?！?/p>

      由于此前在“同情使用”中展現(xiàn)出的療效，各界對瑞德西韋寄予厚望并翹首以盼其臨床試驗(yàn)揭盲。此次的“意外”雖不是官方正式公布的結(jié)果，但是，這一方面似乎讓瑞德西韋褪祛“特效藥”光環(huán)；另一方面也引人直面這次令人遺憾的試驗(yàn)結(jié)果背后的困境：在武漢，為何入組人數(shù)遠(yuǎn)不足預(yù)期？在“一哄而上”的幾百余項(xiàng)臨床試驗(yàn)之下，高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)應(yīng)該如何開展？

入組停滯

      此次“誤操作”公布的結(jié)果是瑞德西韋在全球第一項(xiàng)針對新冠肺炎的臨床試驗(yàn)，是一項(xiàng)在中國進(jìn)行的隨機(jī)、對照、雙盲的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果顯示為消極、否定的。研究人員針對237名確診新冠肺炎的患者，其中158例患者給藥瑞德西韋，并將其進(jìn)展與其余79例患者進(jìn)行了比較。

Merdad Parsey的聲明中確認(rèn)了這是瑞德西韋針對新型冠狀病毒肺炎重癥患者的研究。其結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的診療相比，瑞德西韋在“與臨床改善時(shí)間沒有關(guān)系”。28天后，接受瑞德西韋給藥的試驗(yàn)組病死率為13.9%，而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的對照組為12.8%，這個(gè)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。18位患者（11.6%）由于對其有明顯副作用而退出了試驗(yàn)。

       由于此結(jié)果缺乏上下文對照及更完整的信息，也沒有經(jīng)過詳細(xì)的審查，目前該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果到底如何還不得而知。

4月24日，上述試驗(yàn)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)人員之一王業(yè)明在回復(fù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道問詢時(shí)稱，“我們會在文章上線時(shí)同步發(fā)布回應(yīng)大家的關(guān)切。”

事實(shí)上，瑞德西韋在國內(nèi)開展的兩項(xiàng)新冠臨床試驗(yàn)均已“終止”和“暫?！?。

4月10日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了一份關(guān)于瑞德西韋“同情使用”的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，針對53名新型冠狀病毒肺炎嚴(yán)重并發(fā)癥的住院患者，大多數(shù)患者獲得了臨床改善。但這并非嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)據(jù)存在局限性，因?yàn)橛盟庩?duì)列的規(guī)模小，隨訪時(shí)間相對較短，同情用藥的性質(zhì)本身可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，且缺乏隨機(jī)對照組。

       其時(shí)，針對瑞德西韋在全球的進(jìn)展，吉利德科學(xué)董事長兼首席執(zhí)行官Daniel O’Day發(fā)布了一封公開信，稱目前瑞德西韋有七項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，預(yù)計(jì)在4月底獲得瑞德西韋針對重癥患者研究的初步數(shù)據(jù)，但在中國“因入組停滯，針對重癥患者的研究已停止?！?/p>

     4月15日，中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬團(tuán)隊(duì)更新了這兩項(xiàng)試驗(yàn)在全球最大的臨床試驗(yàn)登記中心上的信息，重癥狀態(tài)更新為“終止”，輕中癥狀態(tài)更新為“暫?！?，理由均為“COVID-19的流行在中國已經(jīng)得到很好的控制，目前沒有符合條件的患者可以被納入。”這兩項(xiàng)試驗(yàn)注冊日期分別為2月6日和5日。

臨床之難

       瑞德西韋到底有沒有讓人失望，還需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及正式揭盲。

面對新發(fā)突發(fā)呼吸道傳染病，快速明確有效治療藥物十分困難，需要集中最寶貴的資源優(yōu)先評價(jià)幾種具有充分潛力的藥物。在此情勢下，如何設(shè)計(jì)兼具科學(xué)性、先進(jìn)性和可行性的臨床試驗(yàn)，來獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)指導(dǎo)治療更具有挑戰(zhàn)性。

      瑞德西韋在武漢遭遇的問題之一是太多臨床試驗(yàn)搶占了患者資源。WHO的專家Bruce Aylward曾提及在武漢考察時(shí)，曹彬說最大的挑戰(zhàn)是招募病人，一是因?yàn)椴∪藬?shù)在下降，二是同時(shí)還在開展其他試驗(yàn)研究。

截至4月24日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者在中國臨床試驗(yàn)注冊中心查到“新型冠狀病毒”的注冊試驗(yàn)項(xiàng)目高達(dá)587項(xiàng)。

     “這幾百個(gè)項(xiàng)目可能最后沒有幾項(xiàng)可以拿出結(jié)果?！鄙虾Ｍ瑵?jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，“很多臨床研究過程可能不完全符合規(guī)范，有的入組病人過少，有的甚至一個(gè)患者同時(shí)參加好幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這是嚴(yán)重違反GCP原則的?！?/p>

二是瑞德西韋的入組條件較為“嚴(yán)苛”，其篩選條件之一是患者在之前的30天內(nèi)沒有接受過任何針對新冠肺炎的試驗(yàn)性治療藥物。

      參加支援武漢重癥病區(qū)治療工作的南京鼓樓醫(yī)院副院長、感染科主任醫(yī)師吳超對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，“新冠肺炎疫情剛發(fā)生的時(shí)候，大家都沒有治療經(jīng)驗(yàn)，一開始參照當(dāng)時(shí)的指南，幾乎所有病人都用了不止一種抗病毒藥物，等瑞德西韋臨床試驗(yàn)開始的時(shí)候，前期的患者大多已不符合入組條件。而新來的病人又在逐漸減少。且所有參加臨床研究的醫(yī)生、護(hù)士都要經(jīng)過GCP相關(guān)的培訓(xùn)，并嚴(yán)格按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)和流程去操作，同時(shí)，臨床研究過程中還有相應(yīng)的管理要求和督查，特別是合并用藥等問題，一個(gè)完善、科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究并不是那么容易的。”

瑞德西韋在武漢臨床試驗(yàn)共分兩組，一組針對普通型患者，一組針對危重癥和重癥患者，重癥患者入組條件之一為從有臨床癥狀第一天即發(fā)病開始到12天內(nèi)患者，普通型患者為8天。時(shí)間的限定主要的原因可能是在此時(shí)間段內(nèi)，大部分患者體內(nèi)的病毒毒性最強(qiáng)，且尚未產(chǎn)生抗體。

項(xiàng)目啟動(dòng)初期，參與合作的醫(yī)療機(jī)構(gòu)很少量，主要以金銀潭醫(yī)院、同濟(jì)醫(yī)院為主，但在推進(jìn)過程中發(fā)現(xiàn)，患者入組十分困難，原因包括項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)已進(jìn)入2月份，當(dāng)時(shí)武漢市很多患者的發(fā)病時(shí)間已經(jīng)超過12天或8天，無法滿足入組條件。此后，該項(xiàng)目進(jìn)一步擴(kuò)充合作醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但此時(shí)重癥患者比例大幅下降，且重癥和危重癥患者的病情嚴(yán)重，對臨床試驗(yàn)來說風(fēng)險(xiǎn)太大，可篩選的患者不多。

      而普通型患者的病程變短，入組條件之一是要求患者核酸檢測多次陽性，但當(dāng)時(shí)核酸檢測的效率不高，排隊(duì)等核酸檢測的時(shí)間里，很多患者在治療后2-3天很快就轉(zhuǎn)陰，也無法達(dá)到入組條件。且當(dāng)時(shí)針對普通型患者隨著對疾病規(guī)律的認(rèn)識和救治水平的提高，臨床上可采用的辦法很多，不一定必須采用入組的方式來救治患者。

       患者和臨床醫(yī)生對這一臨床試驗(yàn)曾寄予厚望，“當(dāng)時(shí)都認(rèn)為誰能入組成功，誰就十分幸運(yùn)?！币晃慌R床醫(yī)生對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，但各種現(xiàn)實(shí)情況限制，最終他們所在的團(tuán)隊(duì)沒有一例患者入組成功。

      對于藥物療效，吳超指出，“一是所有的抗病毒藥物都是在疾病的早期可能會有用處，減輕一些癥狀或者改善病情進(jìn)程，一旦疾病超過5天、一周，價(jià)值就不大了。二是如艾滋病、SARS、禽流感、甲流等都是沒有特效的抗病毒藥物，目前研發(fā)的藥物主要是核苷類似物或者蛋白酶抑制劑，它作用某個(gè)病毒復(fù)制的位點(diǎn)，到目前為止，已經(jīng)成功的具有特效的抗病毒藥物來自于丙型肝炎的治療經(jīng)驗(yàn)。新冠病毒的流行僅僅幾個(gè)月的時(shí)間，對病毒的結(jié)構(gòu)、復(fù)制、關(guān)鍵的蛋白酶位點(diǎn)及變異都沒有全面的認(rèn)識，我們還沒時(shí)間去弄懂它的病毒復(fù)制周期和環(huán)節(jié)，也跳過了很多臨床前的基礎(chǔ)研究，所以，希望在一次匆忙啟動(dòng)的臨床研究就獲得非常滿意的結(jié)果，其實(shí)是很困難的。