全球新冠疫苗的開發(fā)競速日夜兼程。

9月18日，在全球科學(xué)與生命健康論壇上，科技部部長王志剛透露，中國目前已有11款新冠疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中4款進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

國藥集團(tuán)董事長、黨委書記劉敬楨近日表示，國藥集團(tuán)中國生物公司的新冠疫苗“大概3個(gè)月左右就可以進(jìn)入最后審批階段，疫苗有望在今年年底前上市”。目前其位于北京、武漢的兩個(gè)新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間，目前合計(jì)年產(chǎn)能為3億劑。

美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月15日和9月17日，作為新冠候選疫苗最快的幾家開發(fā)商，輝瑞/BioNTech和Moderna分別在線上投資者活動(dòng)和研發(fā)日上公布了最新的3期臨床試驗(yàn)進(jìn)展；輝瑞此前也表態(tài)，預(yù)期10月底拿到關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，繼而提交上市申請(qǐng)，如獲批，預(yù)計(jì)到2020年底在全球可供應(yīng)1億劑，到2021年底提供約13億劑。

Nature Reviews Drug Discovery近日發(fā)布新冠疫苗研發(fā)進(jìn)展綜述稱，截至2020年9月2日，全球COVID-19疫苗的研發(fā)管線包括321種候選疫苗。其中，有33種候選疫苗正在臨床試驗(yàn)中，計(jì)劃招募來自34個(gè)不同國家的至少470個(gè)地點(diǎn)的逾28萬名受試者。

面對(duì)新冠疫苗明年可能出現(xiàn)的供不應(yīng)求，發(fā)達(dá)國家已經(jīng)搶先訂購了超過20億劑。而另一邊，為中低收入國家采購疫苗的國際行動(dòng)卻支持者寥寥。

無論如何，看上去與病毒蔓延“你追我趕”的疫苗開發(fā)目前已經(jīng)站在了“誕生”的前夜，種種跡象和公告顯示，疫苗研發(fā)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)最快可能在2020年末或2021年初就讓新冠疫苗上市，且這些進(jìn)展較快的候選疫苗已經(jīng)開始大規(guī)模生產(chǎn)，如果獲得批準(zhǔn)，可以快速分發(fā)。

但從疫苗研發(fā)的安全性和有效性、意外降臨的不良反應(yīng)、監(jiān)管的審評(píng)審批、大規(guī)模生產(chǎn)和分發(fā)到企業(yè)的商業(yè)化考量，在新冠疫苗真正上市的黎明前，仍然存在許多不確定性和多維度的考驗(yàn)。

臨床設(shè)計(jì)大考驗(yàn)

新冠疫苗的臨床試驗(yàn)進(jìn)展之下是全球翹首企盼的焦灼。

特殊時(shí)期，除了研發(fā)人員、企業(yè)夜以繼日加速研發(fā)，各國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也都不斷“開綠燈”。疫苗幾乎已經(jīng)成為人們能否重回“疫情前時(shí)代”的唯一希望。

自4月份以來，新冠疫苗開發(fā)商的總體概況中最大的變化是參與的大型跨國公司越來越多。目前在臨床的候選疫苗中，有11個(gè)由中國機(jī)構(gòu)開發(fā)，有7個(gè)得到美國“曲速行動(dòng)”計(jì)劃的支持。

當(dāng)前在臨床試驗(yàn)階段的大多數(shù)候選疫苗都將新冠病毒刺突（S）蛋白及其變體作為主要抗原。靶向其他或多種抗原的候選藥物正在研發(fā)中，包括靶向N蛋白、減毒疫苗、滅活疫苗和肽疫苗。

在新型傳染病的大流行中，臨床試驗(yàn)從設(shè)計(jì)到終點(diǎn)的選擇都對(duì)開發(fā)人員提出了相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)，因?yàn)閷?duì)病原體特異性的疾病表現(xiàn)以及潛在的病理生理學(xué)的了解還很有限。研發(fā)人員和監(jiān)管都需要根據(jù)各類疫苗的作用機(jī)制、遞呈方式和誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的類型等核心要點(diǎn)來作出相應(yīng)的設(shè)計(jì)和評(píng)估。

從免疫原理來看，“體液免疫和細(xì)胞免疫是我們應(yīng)對(duì)病毒的兩支有利的法寶，這實(shí)際上也是疫苗設(shè)計(jì)基本的科學(xué)基礎(chǔ)。疫苗除了安全性，有效性就分為能否激活細(xì)胞免疫和體液免疫，能不能激活免疫應(yīng)答。”清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長董晨在9月12日的首屆大灣區(qū)疫苗峰會(huì)上表示，新冠病人臨床癥狀是不均一的，“80%是輕癥，20%左右的人是中癥到重癥，甚至還有無癥狀。是什么樣的因素導(dǎo)致不均一的臨床癥狀，是不是跟免疫系統(tǒng)有關(guān)？這是我們需要解決的問題，研發(fā)疫苗就更具有針對(duì)性。”

此外，董晨表示，疫苗的策略和佐劑，適應(yīng)性免疫的記憶形成與維持，如何誘導(dǎo)廣譜中和性的抗體，CD8 T細(xì)胞的耗竭，如何取得治療的效果，都是新冠疫苗的關(guān)鍵科學(xué)問題。

安全性與有效性

在獲批之前，新冠疫苗們必須先通過大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)評(píng)估有效性和安全性。

從有效性來看，今年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA發(fā)布新冠疫苗開發(fā)的指導(dǎo)原則稱，在保證安全性的情況下，臨床試驗(yàn)中疫苗的有效性至少為50%的情況下即可獲批使用。

根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，自2010年以來，季節(jié)性流感疫苗的功效介于19％至60％之間。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）披露，盡管一些常見的兒童疫苗（例如麻疹疫苗）有效率能夠達(dá)到85％至95％，但沒有一種疫苗能夠做到100％有效。

8月14日，中國國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等5個(gè)指導(dǎo)原則的通告，指出“有效性評(píng)價(jià)的主要終點(diǎn)應(yīng)為預(yù)防COVID-19發(fā)病”：以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)，目標(biāo)人群的保護(hù)效力最好能達(dá)到70%以上（點(diǎn)估計(jì)值），至少應(yīng)達(dá)到50%（點(diǎn)估計(jì)值），95%置信區(qū)間下限不低于30%。

以輝瑞與BioNTech合作的BNT162b2疫苗為例，這是一款經(jīng)過核苷修飾和密碼子優(yōu)化的mRNA疫苗，該候選疫苗在美國等多個(gè)國家開展臨床試驗(yàn)。9月12日，輝瑞計(jì)劃將其大規(guī)模臨床試驗(yàn)的招募人數(shù)由最初的30000人擴(kuò)大至44000人，目前已經(jīng)入組的受試者人數(shù)超過29000人。

8月20日，根據(jù)兩家公布的數(shù)據(jù)來看，從有效性上，BNT162b2疫苗產(chǎn)生的抗SARS-CoV-2中和抗體的幾何滴度很高，在年輕人和老年人中均顯示出很強(qiáng)的免疫原性。

2020年3月，復(fù)星醫(yī)藥花8500萬的許可費(fèi)獲得BioNTech授權(quán)在中國大陸及港澳臺(tái)地區(qū)內(nèi)臨床試驗(yàn)、上市申請(qǐng)和商業(yè)化該疫苗產(chǎn)品。

目前復(fù)星醫(yī)藥在國內(nèi)也對(duì)其開展了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，“人群覆蓋面從18歲到85歲，對(duì)體液免疫及細(xì)胞面進(jìn)行全面檢測。7月28日，Ⅰ期臨床試驗(yàn)首批36位志愿者成功接種?！睆?fù)星醫(yī)藥高級(jí)副總裁、全球研發(fā)中心總裁兼首席醫(yī)學(xué)官回愛民在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)透露，“截至目前，在中國進(jìn)行的BNT162b1 I期臨床試驗(yàn)的144例受試者都已完成了兩針的疫苗注射，目前反應(yīng)良好?！?/p>

除了有效性，安全性應(yīng)是疫苗本身最基本的底線，通常需要在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行觀察。而新冠疫苗的安全性可能是目前更吸引眼球的事件。

根據(jù)上述CDE的文件，疫苗的安全性風(fēng)險(xiǎn)主要來源于以下幾個(gè)方面：一是疫苗主要活性成分的安全性；二是工藝相關(guān)的安全性：如載體/遞送系統(tǒng)、佐劑、輔料等；三是人體免疫反應(yīng)帶來的安全性問題：如抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)（ADE）/疫苗增強(qiáng)性疾病（VED）。

9月8日，因懷疑一名疫苗受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，英國制藥巨頭阿斯利康和牛津大學(xué)聯(lián)合開發(fā)的新冠疫苗臨床試驗(yàn)暫停。9月12日，英國恢復(fù)了阿斯利康牛津新冠疫苗AZD1222的臨床試驗(yàn)，其他地區(qū)尚未恢復(fù)。

在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)問題并交給獨(dú)立委員會(huì)來審評(píng)是否繼續(xù)是常規(guī)操作，但考慮到該疫苗是目前最有潛力的幾個(gè)候選之一，還是引發(fā)了公眾對(duì)于疫苗安全性的擔(dān)憂。

輝瑞疫苗研發(fā)主管Kathrin U. Jansen在上述投資者會(huì)議上也對(duì)安全性做了闡述，“我們的試驗(yàn)設(shè)計(jì)允許獨(dú)立的外部數(shù)據(jù)監(jiān)測團(tuán)隊(duì)進(jìn)行中期分析和無盲審查，該委員會(huì)每周審查數(shù)據(jù)。如果他們覺得有任何安全隱患會(huì)通知我們，到目前為止我們還沒有接到通知，所以將繼續(xù)按計(jì)劃招募和登記。”

在副作用方面，從目前收集到的未揭盲的大約6000人的數(shù)據(jù)顯示，其耐受性與此前一致，“我們很高興的是，在第1和第2劑量的3期研究中，我們的耐受性數(shù)據(jù)顯示了與第1期研究中觀察到的基本輕度到中度的總體耐受性?！?/p>

回愛民解釋，此前在美國進(jìn)行的BNT162 mRNA疫苗1期試驗(yàn)結(jié)果顯示，從安全性上，BNT162b2的耐受性良好，在所有受測人群中，只有不到20%的受測者顯示輕度到中度的發(fā)熱。在30微克劑量下，年齡在18至55歲的患者，有16.7%出現(xiàn)不良反應(yīng)，年齡在65至85歲的患者中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

下一步：疫苗審批與生產(chǎn)爭奪戰(zhàn)？

應(yīng)急狀態(tài)下的新冠疫苗的審評(píng)審批全球矚目。

“我們的新冠疫苗明確以臨床需求為導(dǎo)向，我們共同的目標(biāo)是推進(jìn)疫苗盡快上市。”國家藥監(jiān)局藥審中心李英麗在上述峰會(huì)上透露，CDE在春節(jié)期間制定了特別審評(píng)的工作方案，進(jìn)一步制定了新冠疫苗審評(píng)的工作方案?！暗覀儾荒馨褬?biāo)準(zhǔn)降低，要經(jīng)得起歷史和國際同行的考驗(yàn)，要保證安全性，產(chǎn)品的質(zhì)量要有控制，動(dòng)物的安全性研究要充分，臨床試驗(yàn)中要有較高的獲益空間，最直接有效性的證據(jù)還是保護(hù)效率?！?/p>

同時(shí)，李英麗指出，在應(yīng)急的狀態(tài)下，新冠疫苗的挑戰(zhàn)還包括“保證受試者的安全，同時(shí)符合臨床試驗(yàn)的合規(guī)性和科學(xué)性；可能會(huì)存在程序和劑量不是最適宜的情況；最終疫苗的上市要看臨床需求和風(fēng)險(xiǎn)獲益的評(píng)估；上市后的藥物警戒，風(fēng)險(xiǎn)管理，這是我們國內(nèi)的短板，這是需要我們進(jìn)一步重視的。尤其是新冠疫苗ADE的事情，我們還是會(huì)加快監(jiān)管?！?/p>

國內(nèi)市場上，除了本土企業(yè)，復(fù)星醫(yī)藥也在尋求與國外進(jìn)行時(shí)間上的銜接。復(fù)星醫(yī)藥總裁兼首席執(zhí)行官吳以芳此前向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“希望在國外三期臨床完成的時(shí)候，國內(nèi)同步完成。中國不具備做三期臨床的環(huán)境，所以國內(nèi)在正常人群做完試驗(yàn)之后和國外形成對(duì)照，如果沒有人種上的差異，全球的數(shù)據(jù)也可以做上市申請(qǐng)參考?！?/p>

回愛民表示，復(fù)星醫(yī)藥已經(jīng)在國內(nèi)提交BNT162b2的申請(qǐng)，“目前等待國家藥監(jiān)局的批復(fù)，這樣可與國外進(jìn)行橋接，希望在國外三期臨床完成的時(shí)候我們國內(nèi)橋接實(shí)驗(yàn)也能同步完成，我們希望能用這樣的研究數(shù)據(jù)與國外的研究數(shù)據(jù)加上國內(nèi)研究數(shù)據(jù)，加上動(dòng)物攻毒數(shù)據(jù)，公共實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)合起來，疫苗能夠早日在國內(nèi)市場上市?！?/p>

盡管全球還未有監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)新冠疫苗上市，但大量訂購已經(jīng)開始。據(jù)《自然》一則新聞統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至8月中旬，美國已經(jīng)預(yù)訂了至少8億劑6種在研疫苗，可能還將再訂購10億劑左右。英國是全球人均采購量最高的國家，已購3.4億劑：約合每位公民5劑。歐盟國家正在團(tuán)購疫苗，日本也為公民預(yù)訂了幾億劑疫苗。

對(duì)于呼吁在全世界公平分配疫苗的公共衛(wèi)生專家來說，這股搶購潮讓人感到沮喪。“除非能讓世界上每個(gè)角落都擺脫疫情，否則是無法消滅疫情的?！奔~約市國際艾滋病疫苗行動(dòng)組織負(fù)責(zé)人Mark Feinberg說。

保障疫苗供應(yīng)的一項(xiàng)主要國際行動(dòng)名為“COVAX機(jī)制”，由日內(nèi)瓦支持向低收入國家供應(yīng)疫苗的基金會(huì)Gavi、CEPI以及世衛(wèi)組織聯(lián)合發(fā)起。COVAX的目標(biāo)是采購20億劑疫苗，其中10億劑給92個(gè)中低收入國家和地區(qū)，另外10億劑為75個(gè)相對(duì)富裕的國家和地區(qū)準(zhǔn)備，這些國家和地區(qū)需要為自己的疫苗支付費(fèi)用。

如果所有領(lǐng)跑的候選疫苗都能獲批，根據(jù)疫苗企業(yè)對(duì)自己產(chǎn)能的估計(jì)，到2021年底可能將有超過100億劑疫苗問市。但分析機(jī)構(gòu)Airfinity基于每個(gè)疫苗開發(fā)商的候選疫苗所在階段以及它們的疫苗生產(chǎn)技術(shù)的歷史表現(xiàn)，預(yù)測到2021年第四季度，只有10億劑疫苗能上市。

且每家的疫苗成本不一樣：從采購協(xié)議看，美國采購阿斯利康疫苗的價(jià)格為每劑不到4美元，但采購Moderna疫苗的價(jià)格為每劑25美元。不過，許多采購協(xié)議都沒怎么公開成本數(shù)據(jù)，如果疫苗的效力不達(dá)標(biāo)，國家是否能退出采購協(xié)議？或是部分采購方何時(shí)能優(yōu)先購買額外劑量？這些都無從知曉。

在上述峰會(huì)上，中國科學(xué)院院士、中國疾控中心主任高福表示新冠疫苗面臨的最大挑戰(zhàn)除了ADE，就是成本，“價(jià)格能不能降下來。”

在商業(yè)化考量上，“新冠疫苗是公共衛(wèi)生產(chǎn)品，公共衛(wèi)生產(chǎn)品的一個(gè)基本原則就是其定價(jià)不能以市場的供需矛盾作為定價(jià)依據(jù)。而從商業(yè)角度來看，也不能虧本，否則會(huì)影響公司的正常經(jīng)營。這兩者企業(yè)肯定需要兼顧，我們將根據(jù)成本測算的結(jié)果來合理定價(jià)?！被貝勖癖硎荆澳壳暗谝徊娇隙ㄒＷC有供應(yīng)，也是全球共識(shí)?！?/p>

對(duì)于大家關(guān)心的疫苗注射和價(jià)格問題，國藥集團(tuán)黨委書記、董事長劉敬楨今年8月接受采訪時(shí)曾透露，一針疫苗劑量是4微克，打一針疫苗，保護(hù)率大概是97%，打兩針疫苗，保護(hù)率能達(dá)到100%，新冠滅活疫苗上市后，價(jià)格預(yù)計(jì)幾百塊錢一針，如果打兩針的話，價(jià)格應(yīng)在1000塊錢以內(nèi)。

這個(gè)價(jià)格中國老百姓能接受嗎？

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長孟慶躍在上述峰會(huì)上指出，目前疫苗在公共政策討論和研究中的顯示度較低，對(duì)疫苗的經(jīng)濟(jì)特性和社會(huì)特性研究不夠，對(duì)疫苗缺乏多學(xué)科角度的理解和關(guān)注。

“我們國家在2018年有6萬多億的衛(wèi)生總費(fèi)用，其中疫苗費(fèi)用有多少？很遺憾，我沒有找到數(shù)據(jù)。過去十年我國衛(wèi)生總費(fèi)用經(jīng)歷了歷史上最快增長期，但費(fèi)用流向是否體現(xiàn)了預(yù)防為主方針和以健康為核心的指導(dǎo)思想？應(yīng)當(dāng)重視宏觀層面的疫苗經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和分析?！泵蠎c躍表示，疫苗經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)還有很大的提升空間，如投入、產(chǎn)出分析的維度，成本信息如研發(fā)、生產(chǎn)、管理和使用，以及在定價(jià)中的作用?！叭绻鹿谝呙鐑舍樢磺K，而有數(shù)據(jù)說中國有6億人的月收入是一千塊錢以下，那這樣的定價(jià)我們?nèi)绾稳ナ褂?？假設(shè)有10億人使用疫苗，就是1萬億，國家衛(wèi)生總費(fèi)用2018年才6萬多億，這1萬億就占了1/6，這可能嗎？政府有可能補(bǔ)助多少？我們?cè)趺慈ニ氵@筆帳？所以，成本信息是基礎(chǔ)性的信息?！?/p>