不久前，億一生物Ryzneuta?（F-627）用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的新藥上市申請(qǐng)正式獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)受理。這意味著億一生物創(chuàng)新藥出海步伐又邁進(jìn)一步。據(jù)悉，億一生物也是國(guó)內(nèi)首個(gè)完全依靠自身團(tuán)隊(duì)，完成全球I至III期臨床，并作為申報(bào)主體向美國(guó)FDA遞交BLA（生物制品許可申請(qǐng)）且獲得正式受理的中國(guó)生物制藥公司。

      除了億一生物外，還有多家醫(yī)藥企業(yè)也瞄準(zhǔn)了美國(guó)臨床，如近日萬(wàn)春生物普那布林CIN適應(yīng)癥也獲得FDA優(yōu)先審評(píng)；此前的君實(shí)生物也已向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(NPC)的BLA。隨著近年來(lái)中國(guó)生物醫(yī)藥的發(fā)展，國(guó)內(nèi)很多創(chuàng)新企業(yè)都在積極布局海外市場(chǎng)，從臨床申報(bào)開(kāi)始以多種形式出海，如此前的百濟(jì)神州授權(quán)諾華PD-1部分海外市場(chǎng)權(quán)益，加科思在研產(chǎn)品授權(quán)艾伯維等。另?yè)?jù)咨詢(xún)機(jī)構(gòu)ChinaBio統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)藥企和海外藥企的跨境交易達(dá)到271起，相較2015年增長(zhǎng)300%。

    在億一生物首席執(zhí)行官劉巨波看來(lái)，中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)出海是“水到渠成”，一方面是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得一定階段性發(fā)展，另一方面是藥企需要開(kāi)拓更廣闊的市場(chǎng)。

有數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)的處方藥市場(chǎng)2020年約1.2萬(wàn)億元，而全球市場(chǎng)超過(guò)9000億美元（約5.85萬(wàn)億元），中國(guó)處方藥在全球市場(chǎng)中的占比較低。另外，羅氏每年的處方藥銷(xiāo)售額超過(guò)3000億元人民幣，而A股的醫(yī)藥龍頭，年銷(xiāo)售為200多億元人民幣，不足羅氏的1/10，銷(xiāo)售規(guī)模的差值來(lái)自海外市場(chǎng)。

一位上市藥企董事長(zhǎng)向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，中國(guó)市場(chǎng)近年來(lái)創(chuàng)新藥數(shù)量在增多，但真正具有全球創(chuàng)新的并不多，很多都聚集在已有的賽道，目前國(guó)內(nèi)有70多個(gè)PD-1的臨床實(shí)驗(yàn)，但以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療臨床實(shí)驗(yàn)更是PD-1的兩倍。

在劉巨波看來(lái)，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)正在從仿制到創(chuàng)新階段變革，也包括fast follow（快速跟進(jìn)）如信達(dá)藥業(yè)，然后再到licence in（引進(jìn)），例如再鼎醫(yī)藥的成功，還有CDMO（藥物研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)的一種）的成功，如藥明康德，但核心的仍然是需要企業(yè)自身有研發(fā)能力，最終才能可持續(xù)發(fā)展，觸達(dá)全球市場(chǎng)全球新，信達(dá)藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥也在做自主研發(fā)。“無(wú)論選擇先易后難，或者先難后易，多種模式，但最終自主創(chuàng)新研發(fā)成為殊途同歸的大方向?！?/p>

我國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域處于從仿創(chuàng)到全新的過(guò)渡階段。人民視覺(jué)

創(chuàng)新藥從不受待見(jiàn)到倍受追捧

2015年深化醫(yī)療改革以來(lái)，鼓勵(lì)創(chuàng)新成為改革重要方向，在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，創(chuàng)新藥迎來(lái)最好的時(shí)代。劉巨波分析稱(chēng)，國(guó)家政策以及資本是主要驅(qū)動(dòng)力。

近年出臺(tái)了多個(gè)促進(jìn)創(chuàng)新藥發(fā)展的政策，如加速創(chuàng)新藥審評(píng)審批；加入ICH，推進(jìn)臨床結(jié)果國(guó)際互認(rèn)；推出藥品上市許可持有人制度；醫(yī)保目錄談判和動(dòng)態(tài)調(diào)整，加速創(chuàng)新藥上市后快速放量。

而在政策支持的大背景下，創(chuàng)新藥投資回報(bào)的吸引力增加，資本紛紛入局，創(chuàng)新藥license-in和license-out項(xiàng)目交易逐漸頻繁。

“中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)這10年發(fā)生了巨大的變化，從創(chuàng)新藥不受待見(jiàn)到現(xiàn)在藥企一窩蜂做創(chuàng)新藥。并不僅僅是因?yàn)榇蠹乙庾R(shí)提高了，而是加上銷(xiāo)售環(huán)境、醫(yī)保環(huán)境和審批環(huán)境的綜合作用結(jié)果?！眲⒕薏ㄏ?1世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析稱(chēng)，政策對(duì)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展影響巨大。

啟明創(chuàng)投投資合伙人唐艷旻作為中國(guó)最早一批做新藥注冊(cè)的人歷經(jīng)了中國(guó)新藥審批環(huán)境的整個(gè)發(fā)展過(guò)程，也見(jiàn)證了整個(gè)中國(guó)醫(yī)藥環(huán)境的變化。

“現(xiàn)在是中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的最黃金時(shí)間。從人才的數(shù)量上，到監(jiān)管部門(mén)的監(jiān)管水平和美國(guó)、歐洲的接近程度，尤其是審評(píng)時(shí)間上，原來(lái)創(chuàng)新藥拿一個(gè)臨床批件基本上平均三年時(shí)間，現(xiàn)在只需要三個(gè)月。在這些方面中國(guó)都有了非常長(zhǎng)足的進(jìn)步，對(duì)整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥的崛起奠定了一個(gè)非常好的基礎(chǔ)?！碧破G旻向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出。

西南證券研報(bào)分析指出，我國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域處于從仿創(chuàng)到全新的過(guò)渡階段，把握掘金機(jī)會(huì)。目前我國(guó)制藥行業(yè)正處于搶仿&國(guó)際創(chuàng)新藥快速跟進(jìn)（fast follow）時(shí)代。

唐艷旻解釋稱(chēng)，fast follow即原研的藥有可能還沒(méi)有批，在研發(fā)中還有一些不確定性，但是這個(gè)靶點(diǎn)基本上有成藥可能性非常大，企業(yè)看到一些臨床效果，就開(kāi)始快速跟進(jìn)。

實(shí)際上，在人類(lèi)細(xì)胞當(dāng)中容易成藥的靶點(diǎn)只占了15%，這些靶點(diǎn)在過(guò)去上百年當(dāng)中做得差不多了，現(xiàn)在剩下的80%的靶點(diǎn)都是難成藥的靶點(diǎn)，越來(lái)越難做了。

為此，很多國(guó)內(nèi)做創(chuàng)新的企業(yè)選擇的fast follow，該策略也正在逐漸加速，國(guó)內(nèi)外研究的時(shí)間差更是進(jìn)一步收窄。跟進(jìn)時(shí)間點(diǎn)已從上市藥物悄然前移至III期、II期，甚至臨床前階段，競(jìng)爭(zhēng)者的數(shù)量也從既往的幾家擴(kuò)增到十幾家，甚至幾十家。

如以Claudin 18.2靶點(diǎn)來(lái)看，全球僅有Astellas Pharma處于III期，但是中國(guó)已出現(xiàn)接近20家本土藥企在研，包括美雅珂、天廣實(shí)、創(chuàng)勝等均已進(jìn)入I期。類(lèi)似的狀況也出現(xiàn)在PD-L1/TGF-β、Trop 2-ADC賽道上。

這些中國(guó)制造的全新機(jī)制藥物，絕大多數(shù)并未進(jìn)入臨床，或是進(jìn)入臨床不久后即停滯不前，隨著時(shí)間推移逐漸邊緣化。偶有上市的，既未在臨床端得到廣泛認(rèn)可，也未在國(guó)內(nèi)外工業(yè)界同行處得到廣泛認(rèn)可。

激烈的競(jìng)爭(zhēng)也讓一些藥企步伐暫緩，如百奧泰自今年開(kāi)始，已相繼宣布停止三款A(yù)DC藥物臨床開(kāi)發(fā)，據(jù)百奧泰公布的2020年年報(bào)，此三款藥物讓其損失研發(fā)投入費(fèi)用3.4億元。

國(guó)外新藥快速引進(jìn)帶來(lái)壓力

此前，阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國(guó)際業(yè)務(wù)及中國(guó)總裁王磊在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，賽道擁擠很正常，中國(guó)企業(yè)都是通過(guò)殘酷競(jìng)爭(zhēng)，才成功走向世界的，這會(huì)成為企業(yè)的生命力，也許將來(lái)因此有中國(guó)的創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品能以合理的價(jià)格造福全世界。

如何活下來(lái)，這也是中國(guó)藥企在尋找的答案，近年來(lái)很多企業(yè)將目光放至全球市場(chǎng)。

實(shí)際上，中國(guó)企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手已經(jīng)不僅僅是中國(guó)制藥企業(yè)，而是跟全球競(jìng)爭(zhēng)。劉巨波解釋稱(chēng)，原來(lái)中國(guó)和世界是分隔開(kāi)的，所有的新藥在美國(guó)上市以后進(jìn)到中國(guó)要7~8年，但現(xiàn)在這個(gè)時(shí)間已經(jīng)基本上縮到1~2年，美國(guó)只要上市的藥，兩年就會(huì)進(jìn)到中國(guó)。這也給中國(guó)創(chuàng)新藥帶來(lái)了競(jìng)爭(zhēng)壓力。

“中國(guó)市場(chǎng)和美國(guó)等國(guó)際市場(chǎng)需求差別已經(jīng)很小，若僅定位于中國(guó)市場(chǎng)，投入不會(huì)減少很多，但是收入會(huì)大幅降低，與定位全球市場(chǎng)的投入回報(bào)率相差巨大，尤其在創(chuàng)新藥領(lǐng)域；相反，如投入相同成本賣(mài)全球市場(chǎng)，能獲得高額利潤(rùn)，且可將其投入到下階段的研發(fā)中，將形成良性循環(huán)，企業(yè)也會(huì)越來(lái)越強(qiáng)。光做中國(guó)最后會(huì)形成惡性循環(huán)。”劉巨波向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示。

實(shí)際上，從市場(chǎng)規(guī)模統(tǒng)計(jì)看，全球有著比中國(guó)更廣闊的市場(chǎng)。IQVIA統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)國(guó)內(nèi)處方藥市場(chǎng)約1.2萬(wàn)億元（含仿制藥）；另?yè)?jù)Evaluate統(tǒng)計(jì)，2020年全球處方藥市場(chǎng)將達(dá)到9040億美元，約5.8萬(wàn)億元，2026年將達(dá)到1.4萬(wàn)億美元。

而國(guó)家宏觀發(fā)展大環(huán)境也決定著企業(yè)戰(zhàn)略。劉巨波表示，較早時(shí)期，純做創(chuàng)新藥的公司生存下來(lái)的很少，因?yàn)榧词鼓茏龀晒?，原?lái)的模式是新藥上市后招標(biāo)，前4年不能賣(mài)產(chǎn)品，上市三年后才能進(jìn)醫(yī)保，加起來(lái)需8年左右；反觀仿制藥，一年就可以進(jìn)醫(yī)保。

但在國(guó)家?guī)Я坎少?gòu)背景下，現(xiàn)在仿制藥利潤(rùn)也變得很薄，藥企只有做創(chuàng)新讓企業(yè)能持續(xù)發(fā)展，然后發(fā)現(xiàn)僅在中國(guó)做創(chuàng)新還不行，因?yàn)檫€面臨著美國(guó)等跨國(guó)藥企的競(jìng)爭(zhēng)，所以中國(guó)企業(yè)也必須做國(guó)際市場(chǎng)。

在市場(chǎng)需求大的國(guó)家，藥企需借助合作伙伴增強(qiáng)銷(xiāo)售能力已經(jīng)成為一種常見(jiàn)的模式。劉巨波介紹說(shuō)，億一生物的F-627也會(huì)在中國(guó)、美國(guó)、日本找合作伙伴。對(duì)于此款藥，劉巨波表示很有信心，因?yàn)樵谥袊?guó)類(lèi)似產(chǎn)品較少，而且第一市場(chǎng)很大，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不會(huì)進(jìn)集采。

據(jù)了解，F(xiàn)-627是億一生物憑借自身團(tuán)隊(duì)獨(dú)立研發(fā)的全球首個(gè)第三代G-CSF（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白）產(chǎn)品，用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）。

作為國(guó)內(nèi)首個(gè)在國(guó)外完成全球I至III期臨床試驗(yàn)的新型生物藥物，根據(jù)此前披露的信息，F(xiàn)-627的全球發(fā)展計(jì)劃涵蓋10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，迄今為止已在包括美國(guó)、歐盟、澳大利亞和中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，招募了1200多名患者。截至目前，F(xiàn)-627全球III期臨床試驗(yàn)（NCT03252431和NCT02872103）已成功完成并達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)，F(xiàn)-627也在試驗(yàn)中展現(xiàn)出了顯著、持久的患者臨床獲益。作為一款新型結(jié)構(gòu)，提供獨(dú)特且天然長(zhǎng)效的治療方案，有望替換當(dāng)前市場(chǎng)上的聚乙二醇化G-CSF療法。

自主研發(fā)是中國(guó)藥企必由之路

與此同時(shí)，劉巨波還強(qiáng)調(diào)，創(chuàng)新藥就一定要做真正的創(chuàng)新藥，而不是偽創(chuàng)新。

“如果仿制美國(guó)上市產(chǎn)品，稍作修改后拿到中國(guó)賣(mài)，其實(shí)這種模式對(duì)中國(guó)企業(yè)并不是好事，因?yàn)閯?chuàng)造了一個(gè)假環(huán)境，中國(guó)的生物制藥企業(yè)創(chuàng)新能力永遠(yuǎn)得不到鍛煉。在生物制藥領(lǐng)域，我國(guó)藥企如不增強(qiáng)創(chuàng)新，將永遠(yuǎn)趕不上美國(guó)?！?/p>

在劉巨波看來(lái)，要實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，還需真正做到創(chuàng)新，無(wú)論是fast follow模式及l(fā)icence in模式，最終還是要真正自己做研發(fā)創(chuàng)新。

licence in是一種產(chǎn)品引進(jìn)模式，即引進(jìn)國(guó)外藥企的研究成果，能使引進(jìn)方不受限于現(xiàn)有研發(fā)能力。通過(guò)license-in的方式，產(chǎn)品能與國(guó)外先進(jìn)產(chǎn)品幾乎同步，第一時(shí)間進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，建立先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

但也有反對(duì)者認(rèn)為其是一種投機(jī)行為，不利于本土創(chuàng)新藥企的研發(fā)。隨著眾多藥企以越來(lái)越高的交易額進(jìn)入license-in賽道，能否賺回成本已經(jīng)成為問(wèn)題。

而不久前l(fā)icense-in也成為焦點(diǎn)，在新規(guī)下科創(chuàng)板首現(xiàn)撤單高峰，其中就有一些純license-in項(xiàng)目公司，業(yè)內(nèi)分析這種模式是不容易通過(guò)科創(chuàng)板審核的。

唐艷旻認(rèn)為證監(jiān)會(huì)反感的是一些快速造富的案例，尤其是基金拿出一筆錢(qián)來(lái)找倆人，買(mǎi)倆產(chǎn)品，馬上攢一個(gè)公司，很快的從零變成幾百億的市值，這種是不利于實(shí)實(shí)在在的創(chuàng)新?！按蠹叶既ベ嵖戾X(qián)去了，而且它沒(méi)有可持續(xù)性?！?/p>

在唐艷旻看來(lái)，選擇何種模式，完全取決于核心團(tuán)隊(duì)具備的核心能力?！皣?yán)格意義上說(shuō)，license-in并不能稱(chēng)是模式，而是企業(yè)個(gè)案。如再鼎醫(yī)藥選擇license-in，是因其核心靈魂人物杜瑩是BD出身，一直在大的外企做BD，有非常多的人脈網(wǎng)絡(luò)、資源等能夠有效推動(dòng)相關(guān)進(jìn)展。”

在百濟(jì)神州高級(jí)副總裁王志偉博士看來(lái)，能夠做好license-in恰恰說(shuō)明自身的研發(fā)實(shí)力也很強(qiáng)。“只有自己的研發(fā)能力強(qiáng)，才能看懂其他人的產(chǎn)品，后續(xù)做臨床、開(kāi)發(fā)等。”

加科思董事長(zhǎng)王印祥認(rèn)為，每個(gè)企業(yè)選擇的方式是與企業(yè)自身發(fā)展?fàn)顩r而定的，如加科思一個(gè)我們主要是做自主研發(fā)，依靠in-house的能力，用變構(gòu)抑制劑的辦法，主要是針對(duì)難成藥靶點(diǎn)的做自主的研發(fā)。

“億一生物的模式是先干最難的活，自己堅(jiān)持做所有臨床階段。如一期賣(mài)出去，則新藥是否成功便與企業(yè)無(wú)關(guān)，因?yàn)殄X(qián)已經(jīng)掙了。但企業(yè)無(wú)法通過(guò)這個(gè)藥了解在美國(guó)二期、三期如何做，如何上市，以及生產(chǎn)企業(yè)是否能通過(guò)我的藥能夠獲得美國(guó)FDA的GMP的審核等問(wèn)題?！眲⒕薏ㄕf(shuō)，億一生物選擇這種難度大的方式，但是可以讓企業(yè)更快地成長(zhǎng)。

據(jù)介紹，此次遞交BLA獲受理代表著億一即將接受美國(guó)FDA對(duì)中國(guó)工廠的審查，有望成為第一家獲FDA的GMP認(rèn)證的中國(guó)生物制藥公司，后續(xù)的商業(yè)化進(jìn)程也在同步準(zhǔn)備中。

不過(guò)，在劉巨波看來(lái)，無(wú)論是哪種形式，先做易還是先做難，最終都要走上自主研發(fā)的道路，這也將是中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的道路，未來(lái)也將會(huì)有更多的全球新中國(guó)生物藥。（實(shí)習(xí)生魏笑對(duì)本文亦有貢獻(xiàn)）